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新型癌症疫苗:借病毒之手,召集T细胞攻破肿瘤保护屏障

北极蚊子 2018-11-28 13:35

实体肿瘤有一个让人不得不佩服的狡猾之处,就是癌细胞能够蛊惑其相邻的基质细胞(主要为成纤维细胞),使这些正常细胞和癌细胞站在一起,并保护癌细胞免收免疫系统的伤害,并且还能够为癌细胞提供丰富的生长因子和营养液。

即使癌细胞受到了强烈的免疫攻击,被蛊惑的基质细胞也会尽全力确保足够的癌细胞存活下来,以使其“东山再起”。

所以这也导致了肿瘤靶向治疗时的一个棘手问题。如果只靶向杀伤癌细胞的话,癌细胞周围的基质细胞会成为一道难以避免的障碍,如果连基质细胞一起靶向杀伤的话,那么这种疗法也可能会杀死整个身体中的基质细胞。

图 | 成纤维细胞(图片来源:wikipedia)

现在,来自英国牛津大学的科学家已经提出了一个有潜力的解决方案:改造一种已经应用于临床试验的溶瘤病毒,使其能够在感染肿瘤细胞后,表达一种 BiTE 蛋白,一边特异性结合癌症相关成纤维细胞,另一端结合免疫 T 细胞。

也就是说,这种方法可以利用溶瘤病毒召集免疫细胞攻破肿瘤的保护屏障。在人类肿瘤细胞的验证实验中,研究人员发现,经过改造的溶瘤病毒能够有效感染肿瘤细胞,使其裂解,并召集免疫 T 细胞进行杀伤。

这项最新的肿瘤免疫治疗成果发表在 11 月 18 日的 Cancer Research 上。

溶瘤病毒疗法,其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造,使其成为专门感染肿瘤细胞的溶瘤病毒,在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时,溶瘤病毒还会激发机体免疫反应,以杀死残余癌细胞。

如今,溶瘤病毒疗法作为肿瘤免疫治疗领域的重要分支,已经取得了巨大进展。相较于其它疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。

在这项研究中,研究人员使用了一种名为 enadenotucirev 的病毒。该病毒经改造后已经可以做到只感染癌细胞,而不伤害健康细胞,并已经用于治疗癌症的临床试验中。

图 | 简化的溶瘤病毒 3D 结构(图片来源:Thomas Splettstoesser)

为了实现 enadenotucirev 的双杀,研究人员为其插入一种双特异性单克隆抗体的编码基因,在其感染肿瘤细胞后,能够表达一种双特异性 T 细胞单链抗体(BiTE),这种抗体的神奇之处在于,可以一端特异性结合 T 细胞,另一端特异性结合肿瘤周围基质细胞,从而攻破肿瘤周围的保护屏障。

视频 | 癌细胞和附近的成纤维细胞被配备双特异性 T 细胞接合器的病毒 enadenotucirev 杀死(亮绿色闪烁);癌细胞(未着色:黑色)被病毒感染并在死亡前主动分泌双特异性 T 细胞单链抗体;双特异性 T 细胞单链抗体使 T 细胞(小的圆形蓝色)附着到成纤维细胞(红色)并杀死它们。(来源:J Freedman /癌症研究)

研究论文的第一作者,牛津大学的 Joshua D. Freedman 博士指出,“我们改造了这种病毒,因此 T 细胞只会在感染的癌细胞中被召集并激活,而在身体其他任何地方都没有。特异性靶向 T 细胞的分子是如此强大,它可以激活肿瘤内被抑制的免疫细胞,以攻击成纤维细胞。”

“我们用同时靶向成纤维细胞的溶瘤病毒来杀死癌细胞的新技术,可能是减少肿瘤内免疫系统抑制并启动正常免疫过程的第一步,”Fisher 博士补充说。“这些病毒已经在人体身上进行试验,所以我们希望我们改造过的病毒最早会在明年开始进行临床试验,以确定它对癌症患者是否安全有效。”

科学家成功地测试了从患者身上收集的癌症样本的治疗,包括反映真实肿瘤复杂构成的实体前列腺肿瘤。研究人员还在健康人骨髓样本上测试了病毒,没有发现会没有引起毒性或不适当的 T 细胞活化。

如果一切顺利,这种新疗法的应用将会十分广泛,因为该溶瘤病毒疗法可以靶向起始于皮肤细胞或内部器官组织的常见癌症,比如胰腺癌,结肠癌,肺癌,乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌等。

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