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两篇 Cell 论文质疑益生菌:它对人体没那么有益,甚至有害?!个性化定制才是“正道”

北极蚊子 2018-9-12 14:52

众所周知,酸奶中含有益生菌。然而,事实上,除了酸奶,还能在很多地方看到益生菌的身影,比如巧克力,泡菜,婴儿配方奶粉,甚至洗手液。为了促进消化,服用益生菌补充剂也是一种普遍的现象。

但是 9 月 6 号发表在 Cell 杂志上的两篇新研究却得出了一个和我们想法相悖的结论:益生菌对人体并没有我们想象得那么有益,甚至会干扰肠道原有的微生物。通过在人体肠道内部的一系列实验,研究人员发现在部分人群的消化道会阻碍益生菌的定居。他们还发现之前普遍认为的益生菌补充剂有助于抗生素治疗后肠道菌群恢复其实也是不合理的,益生菌补充剂反而会延缓肠道微生物和肠道基因表达恢复到正常状态

但这并不意味着益生菌毫无作用。论文的一位作者,来自以色列魏茨曼科学研究学院(Weizmann Institute of Science)的免疫学家 Eran Elinav 说:“尽管从文献角度而言,益生菌是否真正有益人体健康仍然没有一个定论。然而,大家一直以来还是很买益生菌的‘账’。令人惊讶的是,我们发现很多健康志愿者的肠道都会抵抗益生菌的定殖。这提示益生菌补充剂并不适用于所有人;相反,它们应该被个性化定制。”

图 | Cell 杂志发表 2 篇益生菌对肠道微生物群落作用的研究(标题分别为:常规益生菌肠粘膜定殖与宿主微生物组特性有关;益生菌损害使用抗生素后肠粘膜微生物组织的重建,但自体粪便微生物移植可促进重建)(来源:Cell

“益生”菌:健康守护者?肠道侵略者?

在第一项研究中,研究人员通过上消化道内镜检查以及结肠镜检查在 25 名志愿者对肠道区域采集微生物样本。然后,其中的 15 位被分成两组。第一组服用市售益生菌补充剂,第二组则服用安慰剂。然后在两组志愿者中进行上消化道内镜检查以及结肠镜检查,来评价益生菌补充剂的影响,并进行 2 个月的随访。

图 | 对肠道益生菌定殖效果研究(来源:Cell)

虽然之前的研究考察过类似的问题,但他们都是通过患者的排泄物来表征胃肠道微生物活力大小。不同的是,Elinav 团队用肠道内部的一系列实验直接考察菌群在肠道的定殖状况。这将更明确的研究微生物在肠道中的真实情况。

研究人员发现,益生菌可以成功定殖在一些志愿者胃肠道中,这些人被称为“敏感者(persister)”。相反,益生菌不能定殖的人群被称为“抵抗者(resister)”。而且,益生菌胃肠道的成功定殖与否将决定其是否会影响其人体固有微生物和以及肠道基因表达情况。现在,只需要通过考察参试者的微生物菌群和肠道基因表达谱,科研人员就可以预测他是敏感者还是抵抗者。

他们还发现,人体排泄物仅与体内微生物菌群的功能部分相关,因此以往通过排泄物反映菌群活力的相关研究很可能没有得出准确的结果

“尽管我们能在服用益生菌补充剂的志愿者排泄物中发现益生菌的身影,但只有一部分人的肠道中有益生菌,而定居肠道才是它们真正发挥作用的前提,”Segal 说。“如果只有一小部分人是敏感者,那么市售益生菌对人体的影响就不会像我们想的那样普遍。我们的研究结果突出了个性化治疗的重要性。”

在第二项研究中,研究人员针对益生菌是否真的能逆转抗生素带来的肠道菌群失调进行了深入研究。首先,科研人员对 21 位志愿者进行抗生素给药处理,然后这 21 位被随机分成三组。第一组在给药后不做任何处理。第二组给予第一项研究中使用的益生菌补充剂。第三组用自体粪便微生物移植法(aFMT)处理,这个方法需要事先收集志愿者粪便,并从其中分离出自体微生物菌群组。

图 | 益生菌对服用抗生素后肠道微生物群落恢复作用的研究(来源:Cell)

研究发现在抗生素处理后,服用的益生菌成功地在每位志愿者的肠道中定殖了。但是在接下来几个月的考察中,令团队意外的是,益生菌的定殖却抑制了志愿者固有微生物菌群和肠道基因表达谱恢复到正常状态呈鲜明对比的是,aFMT 处理的第三组志愿者的固有肠道微生物菌群和基因表达谱在几天内就恢复了正常。

一旦益生菌定殖了肠道,它们就完全抑制了在抗生素治疗过程中被破坏的土着微生物组的回归。”该研究的第一作者 Elinav 说。

“这告诉我们目前使用的一刀切的益生菌制剂和治疗范例应该被一种结合科学、测量和技术的定制疗法所取代,”Elinav 说道,并补充说,“通过这种定制方法,益生菌有更大的机会有益健康。”

“目前,人们普遍认为益生菌是无害的,并且有益于所有人,然而,这些研究结果得出了完全相反的结论:在抗生素使用后服用益生菌有潜在的副作用,甚至可能带来长期的不良后果,”Elinav 说。“相比之下,用自己的微生物来补充肠道菌群是一种个性化,而且也符合自然规律的疗法,并且可以完全逆转抗生素对肠道菌群的破坏作用。

图 | 肠道微生物群落变化与多种疾病相关(来源:MIT Technology Review)

Segal 补充道,“这为益生菌个体化影响的检测打开了一扇新的大门,也许将带领我们从益生菌的普适消费时代转到益生菌服用个体化定制的时代。”

那么,这两项研究是否就证明,益生菌是有害的,或是毫无用处呢?

肠道环境因人而异,群落调节需个性化定制

鉴于过去诸多研究都获得了令人失望且不确定的益生菌数据,获得如 Cell 杂志最新刊登的研究结果并不令人震惊。

2016 年发表于 Genome Medicine 杂志的随机对照研究综述得出结论,益生菌对人类大便中微生物的总体组合几乎没有影响。虽然还有其他研究已经推断出益生菌导致肠道微生物群落变化的证据,但关于这些变化在健康方面可能意味着什么?我们的微生物实际为我们做了什么?这些数据仍然无法回答。

此外,科学家曾针对抗生素后使用益生菌进行研究,也发现补充剂无效。例如,《柳叶刀》曾发表一项研究证明,益生菌不能阻止抗生素引起的腹泻或阻止更严重的抗生素相关肠道侵入者,如艰难梭菌(Clostridium difficile)。

图 | 培养皿中的艰难梭菌,在长波紫外线下发光。(来源:MIT Technology Review)

到目前为止,这些发现并没有阻止消费者为了改善肠道健康而减少益生菌的利润。益生菌是一个不断增长的市场,美国有 390 万成年人使用益生菌或益生元。它们是最常用的膳食补充剂之一。

但这并不意味着益生菌背后的想法是错的。近年对肠道微生物的研究已证明,肠道微生物群落对人体健康意义重大。除了对食物消化的辅助作用,肠道微生物还与肥胖的发生密不可分。最近一项发表在 Cell Metabolism 杂志上的研究认为,通过节食后发生变化的肠道菌群,可辅助肥胖症的治疗。同时,肠道微生物群落还与自闭症相关。在去年发表于 Frontiers in Cellular Neuroscience 的综述中,研究人员提出了肠胃病与自闭症谱系障碍之间的相互作用,这其实是由于肠道微生物群落与中枢系统存在联系。另外,肠道微生物群落还与癌症的转移存在关联。去年一篇发表在 Science 杂志的文章指出,结直肠癌与具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)之间存在强相关。具核梭杆菌可通过调节肿瘤的微环境,加速癌症发病,同时具核梭杆菌还可以促进癌细胞的转移

在我们的肠道中繁殖的微生物群落可以做各种有用的事情:它们可以改变我们的免疫反应,影响我们的激素分泌,保护我们免受传染性细菌的侵害,帮助我们消化和加工食物,以及保持健康。优化和稳定这些群落会有很多好处并有助于预防疾病。

麻烦的是,尽管益生菌制造商会试图对你强调这些好处,但目前,科学家对高度可变的微生物组的了解程度,还不足以有效地操纵微生物群落向着具有特定功能的方向发展。

好消息是,这些新的研究会提供一些有用的提示,将研究向前推进。

“这项工作有助于我们理解为什么我们可能会看到研究之间以及研究中个体之间的巨大差异。”谢菲尔德大学的分子胃肠病学家 Bernard Corfe 说,他没有参与这项研究。

我们每个人肠道中的微生物群落都有自己的特性,在进行微生物群落调节时,个性化的医疗方案呼之欲出。正如论文作者 Segal 所说,想要操纵肠道微生物群落向着有益于人体健康的方向发展,需要针对个体的群落进行定制,这绝非是找到所谓普适的“益生菌”,而是真正的依个人情况对症下药

然而,量身定制益生菌还有很长的路要走。想要操纵肠道中复杂的微生物群落,我们还需对其中的生态系统有更好的了解。这个问题的复杂程度或许远超想象,牵涉到从人体宿主与微生物群落、群落内部各微生物之间以及饮食与肠道环境等不同方面的交互作用。

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